Gli errori nascosti nelle cellule

TRENTO\ aise\ - Le proteine sono le nanomacchine fondamentali degli organismi viventi, che svolgono innumerevoli funzioni nel ciclo biologico della cellula. Ogni secondo, milioni di proteine vengono prodotte sotto forma di catene fatte di diversi amminoacidi. Ma per funzionare bene, queste catene devono ripiegarsi su se stesse nel modo giusto, fino ad acquisire una forma specifica nella quale possono svolgere la loro funzione biologica.
Inoltre, è noto che, per innescare specifici processi biochimici, la cellula è in grado di modificare la struttura chimica delle proteine ripiegate, agendo con molecole chiamate “enzimi” su specifici punti della loro superficie. Uno studio ha scoperto un nuovo meccanismo, per il quale la modifica della struttura chimica delle proteine avviene già durante la fase di ripiegamento. Questo fenomeno potrebbe avere un ruolo importante nei meccanismi che portano a diverse malattie umane, tra le quali anche i tumori.
In particolare, la ricerca si è concentrata su una modifica chimica chiamata “fosforilazione”, che di solito serve a regolare l’attività delle proteine. Il lavoro mostra che, se questa trasformazione colpisce punti nascosti nella struttura della proteina, può causare un errore nel processo di ripiegamento, “segnando” la proteina per una rapida distruzione.
Il risultato è frutto della collaborazione tra il gruppo di Emiliano Biasini, biochimico nel Dipartimento di Biologia cellulare, computazionale e integrata (Cibio) dell’Università di Trento e quello di Pietro Faccioli, esperto di biofisica computazionale all’Università di Milano-Bicocca e afferente all’Istituto nazionale di Fisica nucleare (Infn).
L’articolo è stato pubblicato dalla rivista scientifica Embo Journal.
LO STUDIO. La svolta è arrivata da un’intuizione. Soltanto pochi anni fa Biasini e Faccioli hanno sviluppato un approccio innovativo per la scoperta di farmaci che consente di degradare proteine patogene identificando forme intermedie che compaiono lungo il processo di ripiegamento e bersagliandole con piccole molecole. Questo metodo permette di bloccare la formazione della proteina, rendendola un bersaglio per la degradazione da parte delle cellule.
Biasini parte da un’idea semplice: “se in laboratorio riusciamo a interrompere il ripiegamento di una proteina quando questa diventa dannosa per l’organismo, allora è lecito pensare che la natura stessa disponga di strategie in grado di compiere un’azione analoga”.
Qui sta il punto. Nella biologia classica, la maggior parte delle modifiche chimiche delle proteine avvengono dopo che queste sono state prodotte e hanno assunto la loro forma finale. In particolare, la fosforilazione avviene in punti accessibili della proteina: sulla sua "superficie".
Il gruppo ha scoperto che in una rilevante quantità di proteine umane – circa una su tre – esistono siti di fosforilazione completamente nascosti all’interno della struttura e quindi inaccessibili agli enzimi responsabili della loro modifica chimica. L’ipotesi è quindi che la modifica chimica avvenga prima che la proteina finisca di ripiegarsi su se stessa. Grazie a sofisticate simulazioni al calcolatore, gli studiosi hanno osservato che alcune proteine si fermano temporaneamente in “stati intermedi” durante il loro ripiegamento. È in queste “stazioni di sosta” che gli enzimi possono intervenire, applicando modifiche chimiche prima che la proteina abbia completato la sua forma finale. Esperimenti biochimici basati su proteine modificate geneticamente per mimare l'effetto della fosforilazione hanno confermato questa ipotesi.
Una funzione di queste modifiche anticipate potrebbe essere quella di svolgere una sorta di “controllo qualità”.
“Se una proteina impiega troppo tempo per ripiegarsi – spiega Faccioli – la cellula può interpretare il ritardo come un segnale di malfunzionamento e "taggarla" con una fosforilazione, decidendo se mantenerla attiva o se eliminarla”.
IL LEGAME CON I TUMORI. Confrontando le informazioni con database di mutazioni tumorali, i ricercatori hanno trovato che alcune mutazioni che imitano la fosforilazione in questi siti cosiddetti “criptici” possono favorire lo sviluppo del tumore, ad esempio disattivando geni che normalmente bloccano il cancro (oncosoppressori).
GLI SCENARI. I risultati mostrano che la fosforilazione può avvenire già durante la sintesi della proteina (non solo dopo), influenzandone il corretto ripiegamento e la sua espressione. Si apre così una nuova strada di ricerca, per capire come queste modifiche "criptiche" possano influenzare la salute e contribuire a malattie.
Il lavoro, con contributi anche dalle Università di Padova, la SISSA di Trieste, l'Università di Santiago di Compostela e dal Centro Agricoltura Alimenti Ambiente (C3A) di UniTrento, ha ricevuto il sostegno della Fondazione Telethon che finanzia la ricerca sulle malattie genetiche rare.
L’articolo “Mapping Cryptic Phosphorylation Sites in the Human Proteome” è disponibile a questo link. (aise)