L’‘RNA spazzatura’ da non buttare

TRENTO\ aise\ - I meccanismi molecolari della malattia di Huntington sono molto complessi. Lo sanno bene i ricercatori e le ricercatrici del laboratorio di Neuro-epigenetica del Dipartimento di Biologia Cellulare Computazione e Integrata – Cibio dell’Università di Trento, che da anni studiano questa patologia. Si tratta di una malattia rara, ereditaria e neurodegenerativa che interessa il sistema nervoso. In Italia ne sono affette circa 7 mila persone, ma gli individui a rischio sarebbero 40 mila (i dati sono dell’Osservatorio Malattie Rare).
La sua causa genetica è da attribuire alla mutazione – un’espansione di un tratto ripetuto di DNA - che interessa il gene HTT e la proteina da esso prodotta, huntingtina. Tale condizione provoca inizialmente la perdita di cellule nervose in aree specifiche del cervello, poi la degenerazione diventa più generalizzata, con l’inevitabile declino del paziente fino al decesso.
Lo studio del gruppo di lavoro del Dipartimento Cibio svela un nuovo aspetto molecolare della malattia con importanti implicazioni funzionali sui meccanismi neurodegenerativi associati alla patologia.
La ricerca parte da lontano, nel 2017, con il lavoro di tesi di uno dei firmatari della pubblicazione, Alan Monziani, che, per primo ha identificato questa molecola. È stata poi Jasmin Morandel, prima firmataria dell’articolo ed esperta dello sviluppo del sistema nervoso centrale, ad approfondire la caratterizzazione di circHTT e a mettere in luce gli aspetti evolutivi e funzionali della molecola stessa.
L’importante risultato scientifico è frutto di un lavoro integrato e collaborativo tra gruppi di ricerca trentini afferenti al Dipartimento Cibio e al Cnr, nazionali, europei e statunitensi.
“Si tratta di uno studio particolare – spiega Marta Biagioli, titolare del Laboratorio di Neuro-epigenetica – incentrato su una molecola di Rna non codificante, ovvero non responsabile della produzione di una determinata proteina. Una di quelle molecole che fino a poco tempo fa erano considerate ‘spazzatura’ o meglio ‘junk Rna’, perché si pensava non servissero a nulla”.
È grazie al sequenziamento del genoma umano che si è compreso che solo il 3% del materiale genetico codifica per proteine. La maggior parte del rimanente 97%, invece, è il cosiddetto DNA non codificante, che viene convertito in ‘junk Rna’ appunto, le cui funzioni, ad oggi, rimangono per gran parte sconosciute.
“Tuttavia – prosegue Biagioli – negli ultimi venti anni si è iniziato a comprendere che il ‘junk Rna’ riveste funzioni importanti e utili. Il mondo scientifico sta infatti approfondendo la comprensione di diverse classi di Rna non codificante, rivelandone in modo sempre più chiaro, cruciali funzioni biologiche”.
La molecola di Rna caratterizzata nello studio, chiamata “circHTT” perché ha origine dal gene HTT implicato nella malattia di Huntington, ha una struttura circolare, molto stabile e si trova in alte concentrazioni nel sistema nervoso centrale di vari mammiferi, suggerendo una funzione importante e conservata.
I ricercatori e le ricercatrici hanno scoperto che questa molecola ha un ruolo importante nella malattia di Huntington. “Quello che si è visto – commenta Jasmin Morandell - è che ogni volta che c’è l’espansione del tratto a sequenza ripetuta del gene HTT, cioè in condizione patologica, c’è una maggiore produzione di circHTT. Inoltre, modificando i livelli di circHTT, si riesce ad intervenire su alcune caratteristiche funzionali della malattia, i cosiddetti “fenotipi”. Questo dato ci offre una nuova prospettiva di ricerca per poter pensare a metodi alternativi per interferire con la malattia”.
LO STUDIO
L’articolo, dal titolo "CircHTT(2,3,4,5,6) – co-evolving with the HTT CAG-repeat tract - modulates Huntington`s disease phenotypes", è firmato da Jasmin Morandell, Alan Monziani, Martina Lazioli, Deborah Donzel, Jessica Döring, Claudio Oss Pegorar, Angela D’Anzi, Miguel Pellegrini, Andrea Mattiello, Dalia Bortolotti, Guendalina Bergonzoni, Takshashila Tripathi, Virginia B. Mattis, Marina Kovalenko, Jessica Rosati, Christoph Dieterich, Erik Dassi, Vanessa C. Wheeler, Zdenka Ellederová, Jeremy E. Wilusz, Gabriella Viero, Marta Biagioli.
Jasmin Morandell, prima firmataria, ha ricevuto due prestigiose borse di studio – la Marie Sklodowska-Curie Actions (MSCA) e la European Molecular Biology Organization (EMBO) - da agenzie internazionali Europee per sviluppare questo progetto di ricerca.
Pubblicato online a giugno 2024 su Molecular Therapy Nucleic Acids (https://doi.org/10.1016/j.omtn.2024.102234) l’articolo uscirà in versione cartacea nel numero di settembre della rivista. (aise)